安琪拉的醫世界

時差的調適及臨床處理   

本文翻譯 2009 Travel medicine and infectious disease中的 clinical management of jet lag

時差症候群是由於短時間跨越數個時區，導致生理時鐘與外界環境不同步，產生了晝夜節律不協調的結果。與時差症候群相關的病生理學持續的被研究，而多數的研究認為，即使不治療，生理時鐘會自然的調節到與外界環境同步的時間。然而，對於某些特定人士而言(例如商人、飛行員)，他們需要短時間適應當地的環境。因此，給予藥物協助可以更快速的建立睡眠與清醒的正常循環，例如安眠藥物及精神刺激物質。

生理時鐘 (Chronobiological basis)

   人體內的體溫、睡眠、荷爾蒙等等的調節機轉，都有其自然的生理周期，構成所謂的生理時鐘。而生理時鐘會與外界環境同步化(synchronization) ，之後形成晝夜節律(circadian rhythm)。人體的生理時鐘比24小時長一些，約為25小時，但由於平常有日照的調節，因此生理時鐘可以與外在的環境同步調節成24小時。
     調節生理時鐘的中心位在上視神經交叉核(Suprachiasmatic nuclei) 。生理時鐘與外界同步化的過程會經由兩種神經傳導路徑，分別為光刺激(photo stimuli)形成的直接路徑以及社交刺激(socio-ecologic stimuli)形成的間接路徑。當光線由眼睛接收，走視網膜下視丘路徑(retino-hypothalamic tract)傳到上視神經交叉核，調控褪黑激素分泌，此為光刺激的直接路徑。另外一個社交刺激的間接路徑與腦部的縫核(raphe nuclei)、視丘-膝狀核(inter-geniculothalamic nuclei)及上視神經交叉核較相關。

    上視神經交叉核影響著許多內分泌功能，解釋了為什麼許多內分泌激素都有晝夜的差異。與睡眠比較有關的是褪黑激素(melatonin)，它由松果體(pineal gland)分泌，夜晚分泌的濃度較高。褪黑激素是血清素(serotonin)經過N-乙醯轉化酶 (N-acetyltransferase)乙醯化(actelylation)及甲基化(methylation)的產物。白天光照時N-乙醯轉化酶會受到抑制，褪黑激素分泌因此減少，到了夜晚褪黑激素就會大量分泌，使人體進入睡眠狀態。除了幫助進入睡眠之外，褪黑激素也能夠抗氧化(antioxidant)和避免腫瘤發生(oncostatic)。它也能使周邊血管擴張，讓全身散熱降低體溫，達到幫助入睡的效果。

  根據上述的原理，光照與褪黑激素的作用恰好是相反的。理論上，如果夜晚曝露在光線下會造成生理時鐘延遲(phase delay)而比較晚進入睡眠；反之若是在清晨提早曝露到光線就會造成生理時鐘提早(phase advance)而比較早開始一天的工作。同理可證，若是在夜晚攝取外源性褪黑激素(exogenous melatonin)會造成生理時鐘提早進入睡眠；而若是在清晨攝取外源性褪黑激素會造成生理時鐘延遲。實務上，夜晚曝露於光線的機會比清晨提早曝露於光線的機會高，而夜晚攝取外源性褪黑激素的機會也比清晨攝取外源性褪黑激素的機會高。

時差的臨床面向

  時差的產生是因為短時間跨越多個時區，造成生理時鐘與外界環境不同步。一般來說時差較常發生在跨越五個時區以上的旅客，其中往東邊飛行者症狀又比西邊飛行者嚴重。當我們跨越時區時，人體的生理時鐘會進行再同步化(resynchronization)去適應新環境。不同的生理變化所需要的再同步化時間也不盡相同，例如：清醒-睡眠周期(wake-sleep rhythm)的調節需要兩到三天，體溫調節(core body temperature rhythm)需要八到十天，荷爾蒙調節最久需要到數周的時間。隨著飛行目的地不同，調節的速度也不一樣，往東邊飛行者症狀又比西邊飛行者嚴重，這與人體的內生性生理時鐘為25小時有關係。

   時差症候群主要的症狀包含疲倦和睡眠障礙(入睡、困難夜眠或容易早起等)。睡眠障礙若是累積的時間夠長就會造成睡眠債(sleep debt)，進而產生情緒問題、認知功能下降、活動力降低等等。許多原因會導致這些睡眠債，最重要的因素是飛行時數(duration)和航班時間(timing)。另外，在機艙裡的壓力改變也會造成人體處於輕微缺氧狀態，有點類似高山症候群，使時差症狀加劇。即便如此，研究發現因為時差所造成的不適常常都可以很快速的被調整，只有30%的旅客會抱怨時差造成的困擾。

時差的行為治療

   處理時差最重要的目的就是要減少睡眠債以及提高睡眠品質。首先，必須要盡量減少旅行的壓力，如旅行前一晚要睡的好、要選擇好的班機及艙等、選擇舒適的飯店等等。第二，在出發前一天的晚上減少菸酒的攝取。如果無法在出發前一晚有足夠的睡眠，那麼旅行中小睡二十分鐘是可以接受的，它可以幫助恢復精神和認知功能。

   對於長期需要跨越多個時區的人(如飛行員、空服員)來說，身體會產生慢性去同步化(chronic desynchronization)。因為夜晚依舊曝露光照下，體內的褪黑激素會減少分泌，使得高血壓及癌症的機會增加。因此會建議配戴太陽眼鏡減少晚間的光照曝露，讓褪黑激素可以正常分泌。

   一般來說，即使不治療，人體的內生性時鐘會自然調整到當地時間。如果停留時間少於一星期，其實不太需要去調整生理時鐘。但若需要停留超過一星期，可以適度的利用光照，把生理時鐘撥快或是撥慢。往東飛行的旅客可以增加清晨曝曬太陽的方式把生理時鐘調快，往西飛行的旅客則可增加傍晚曝曬光線的方式把生理時鐘調慢。

時差的藥物治療

1. 1.     外源性褪黑激素 (exogenous melatonin)

   與光照的角色相反，褪黑激素的作用是幫助睡眠，改善因時差造成的睡眠障礙。一般建議往東邊飛行的旅客，在到達目的地的夜間服用褪黑激素5毫克，把生理時鐘調快達到安眠效果。但是往西邊飛行是否也適用這種方式，目前無定論。

   另一種褪黑激素的劑型為緩釋型的CIRCADIN 2毫克，也具有幫助睡眠及提高白天生活品質的效果。用在失眠的病人有證據支持有效，但是否能夠改善時差，目前尚無相關研究。

   Agomelatine是一種褪黑激素的促效劑，它除了有抗憂鬱作用之外，還可以穩定清醒-睡眠周期，所以在調整時差上也扮演了治療的角色。但相關的研究目前仍不多，我們期待未來有更多的研究來支持這個新藥。

1. 2.     安眠藥物(hypnotic drugs)

安眠藥可以幫助睡眠及改善因時差所造成的清醒-睡眠周期紊亂。如Benzodiazepine類的安眠藥在臨床上常用來改善因時差的焦慮到無法入睡的病人；較新一點的藥如zopiclone、zolpidem、zaleplon也常用來促進睡眠且不會影響白天的工作。從臨床使用經驗來看，zolpidem具有快速誘導睡眠的特性，適用在困難入睡者；zaleplon為超短效安眠藥，為目前所有藥物中半衰期最短(1小時)，適用於因工作環境關係只能夠小睡片刻的人。

3. 中樞神經刺激物 (Psychostimulants) 

    到達目的地之後，可以適度的使用中樞神經刺激物來幫助提升白天的精神。常見的藥物有咖啡因(caffeine)、安非他命(amphetamines)及eugregorics (Adrafinil、 modafinil)。

    咖啡因是Adenosine的拮抗劑，有提神及調節生理時鐘的效果。對於往東邊飛行的旅客，咖啡因可以加速內在生理時鐘與外界環境的再同步化。然而，過量使用咖啡因可能會有心血管及神經方面的副作用，如心悸、高血壓、手抖，所以最近有公司發展出緩釋型的咖啡因(300毫克)避免血液中咖啡因濃度太高。原則上，咖啡因在血清的濃度應介於2.5~4 ug/ml比較適當。

   安非他命潛在的毒性和副作用使得我們一般不用來治療時差，除了在美國軍隊會用Dextroamphetamine來提神。新的研究發展出另一種中樞神經刺激物為Eugregorics，其中代表性的藥物是Adrafinil和普衛醒錠(Modafinil)，可以快速提神又鮮少副作用。普衛醒錠的作用機轉仍未完全清楚，在體內試驗發現它會占據多巴胺和正腎上腺素(norepinephrine)受體，而體外試驗發現它會調節單胺類(monoamine)的活性。它會加強視丘皮質活性(thalamocortical activity)，對於睡眠周期的調控是一個嶄新的機制，期許未來有更多的研究發展。 

  普衛醒錠目前的適應症為猝睡症(narcolepsia)及原發性多睡症(idiopathic hypersomnia)。雖然普衛醒錠目前尚未核可來治療時差，但它確實可以讓人體維持清醒、減少日間嗜睡。短時間合併使用安眠藥及中樞神經刺激物可以相輔相成，改善時差的所帶來的不適。

討論

   前面已經提到許多解決時差的方式，身為臨床醫師應該要有一套對付時差的治療方法。行為治療是每一個需要跨越多時區的人都應該嘗試的方法，藉由良好的行為調整可以減少睡眠債及舒緩旅行的壓力。

    理論上，增加光照的時間對於生理時鐘與外界的再同步化也有幫助。但實際上實行卻是有難度的，一般來說增加傍晚光照刺激的可能性比增加清晨光照來的容易 (因為現代人都工作的比較晚，也很少因為要調時差而早起曬太陽)。在傍晚接受光照會讓生理時鐘撥慢，應用在西邊飛行者容易成功。

    外源性的褪黑激素可以促進睡眠，加速生理的再同步化。與上述所說的光照治療相同，褪黑激素也是在傍晚攝取的可行性較大，造成生理時鐘撥快，應用於東邊飛行者容易成功。除了調控生理時鐘的功能以外，外源性褪黑激素對於慢性去同步化的人也可能具有預防癌症的療效，但目前仍沒有拿到核可的適應症。在美國，褪黑激素被當作營養補充品販售，不需要處方籤即可購買，因為沒有嚴格的來源管控所以也不能保證一定有療效。

    截至目前，我們一般還是用安眠藥物來幫助因時差導致的睡眠障礙患者，因其可以快速建立起清醒-睡眠周期。新一代的安眠藥(如zopiclone, zolpidem, zaleplon)比起benzodiazepines藥物較常被使用，至於要選擇哪種藥物則可參考其半衰期已及旅客的睡眠需求。但臨床醫師必須知道的是每種病人對藥物的反應不同，跟病人的性別、體重等等都有關係。至於eugregorics的藥物應用在時差治療上，到目前仍然沒有官方核可。如果旅客需要用到這類的藥，記得要提醒他們相關的副作用以免藥物過量，至於需要維持清醒的旅客可以酌量服用咖啡類的飲料或口含錠。

   總結以上，時差症候群通常不需要治療身體也會自然的與外界環境再同步化。然而，對於需要快速適應環境的人來說，安眠藥可以幫助睡眠加快再同步，但中樞神經刺激物在特定的環境下才會使用，它能夠幫助清醒約48小時。